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研究表明染色体突变可能有助于前列腺癌的早期

发布时间:2019-03-07 12:44:33

研究表明染色体突变可能有助于前列腺癌的早期发展 2012年5月23日 多达一半的前列腺癌细胞具有染色体重排,导致新的融合。基因和其独特蛋白质的形成 - 但没有人知道这种改变如何

  研究表明染色体突变可能有助于前列腺癌的早期发展

  2012年5月23日

  多达一半的前列腺癌细胞具有染色体重排,导致新的“融合”。基因和其独特蛋白质的形成 - 但没有人知道这种改变如何促进癌症的发展。现在,威尔康奈尔医学院的研究人员发现,在这些癌细胞中,DNA的三维结构被包裹在一个被称为染色质的小球中,其扭曲的方式使得数千个基因被转换打开或关闭它们以促进异常,不受限制的增长。研究人员还发现,新的染色体易位形成,进一步破坏了基因组的稳定性。

  发表在美国国家科学院院刊(PNAS)上的这些研究结果首次展示了这种染色体突变可能如何促进前列腺癌的早期发展 - 并提出了许多肿瘤常见的其他染色体易位的模型。类型,与癌症形成和生长有关。

  “这可能是当致癌融合基因过表达时在许多类型的癌症中发生的现象”。该研究的资深作者,Mark A. Rubin博士,The Homer T. Hirst病理学肿瘤学教授和威尔康奈尔医学院实验病理学副主席说。

  鲁宾博士补充说,如果这种致癌蛋白能够将数千个基因转换为开关,那么一种新颖的治疗方法可能能够关闭这种关闭。 “如果我们理解这是如何工作的,那么我们就可以借用这个技巧同时瞄准许多基因。

   这一发现将为癌症治疗带来许多希望,“他说。

  该研究的主要作者,威尔康奈尔医学院病理学和实验室医学助理教授David S. Rickman博士说,该研究还增加了对染色质重塑如何调节与癌症有关的基因的理解。 “DNA与特殊蛋白质一起必须被包装到染色质束中,以便它能够融入细胞核内,当需要表达基因时,染色质会打开一点,允许转录。新出现的证据表明在这个包中,基因组根据非随机组装的3-D架构和中心组织自身,这些架构和域控制着个别基因的开启时间和地点。

  Rickman博士说,这项研究显示,由ETS前列腺癌融合基因产生的致癌ERG蛋白与基因组中的特定位点结合,从而迫使3-D基因组结构发生巨大变化,形成不同的中枢和结构域。他说,这导致额外的染色体易位,以及已知与侵袭性前列腺癌相关的基因的协调表达。

  Rubin博士说,研究显示了遗传调控的真正复杂程度,以及这一过程中的扭曲如何导致癌症,他也是威尔康奈尔医学院病理学和实验医学教授,泌尿外科病理学教授。

  “我们曾经认为与基因表达有关的一切都是线性的,一个启动子影响了紧邻它的基因,”他说。 “现在我们开始明白,在紧密捆绑的DNA的三维空间中发生的事情也很重要 - DNA如何打开并经历变化,有效地打开并非位于彼此附近的整套基因"

  它需要一个村庄 - 科学家

  Rubin博士说,达到这些发现需要一个由科学家组成的合作团队,他共同发现了ETS融合基因。在这个项目中,他寻求了Rickman博士和Olivier Elemento博士的专业知识,他是生理学和生物物理学系的助理教授,威尔康奈尔医学院计算生物医学研究所的计算基因组学助理教授。该论文的高级作者。 Elemento博士及其实验室提供了计算生物学和数学分析方面的专业知识,用于解释Rickman博士,他的实验室和鲁宾实验室成员所进行的实验所产生的复杂数据。

  相关故事人们开发癌症相关的基因放松管制作为卷烟吸烟者药物组合可能成为转移性肾癌的一线治疗新的软件在预测卵巢癌的预后方面发现了四倍更多来自威尔康奈尔医学院的其他九位科学家,以及两位来自西奈山医学院。

  Elemento博士,Rickman博士及其实验室同事使用了大量技术来了解ERG癌蛋白的作用。他们首先使用称为Hi-C的实验技术来查询整个基因组中的染色质相互作用。 “染色质相互作用本质上是复杂的并且很容易理解为什么会这样,” Elemento博士说。 “在人类基因组中有大约25,000个已知基因,因此基因之间可能存在25,000×25,000个相互作用 - 这是6.25亿个 - 这只是在表面上划伤。”

  为了处理大量数据,研究人员需要开发新的统计方法来检测染色质相互作用以及当ERG过表达时发生的变化。

  然后,要理解为什么这些染色质相互作用的变化首先发生 - 这是ERG产生新的相互作用或废除现有相互作用的原因 - 他们进行了额外的实验,产生了更多的数据。他们使用一种名为ChIP-seq的技术来绘制ERG喜欢结合的基因组图谱,然后使用RNA-seq工具确定当ERG存在时哪些基因表达或关闭。

  当ERG过表达时,需要更多的分析来鉴定基因组和基因上的相互作用模式变化最大的区域。最后,他们达到了Elemento博士所说的令人震惊的启示:“ERG经常在其相互作用模式变化最大的基因附近结合,因此表明ERG通过与这些区域结合直接介导相互作用。”

  研究人员随后发现,表达共同增加或关闭,并参与染色质相互作用的基因是那些参与细胞侵袭的基因,这是侵袭性前列腺癌的一个关键特征。 “因此,我们认为ERG可能通过重新排列染色质相互作用以促进这些关键恶性肿瘤基因的表达而促成前列腺癌表型”。 Elemento博士说。

  他说,ERG似乎也推动了新染色体易位的形成。 “这是令人兴奋的,因为它指出了ERG在癌症中的完全新颖的非转录作用”。 Elemento博士说。 “我们认为像ERG这样与DNA结合的许多基因可能通过重新排列染色质相互作用促进新基因改变的形成。”

  Rickman博士同意,“这些发现超出了前列腺的背景,因为其他癌症类型中的许多驱动性遗传病变涉及由于基因组改变而导致的转录因子的异常表达。”

  研究人员正在进行研究,以揭示导致这些建筑变化的机制。 “实现这一目标将提供对癌症的新理解以及治疗和预防其进展的新方法”。里克曼博士说。

  资料来源:纽约 - 长老会医院/威尔康奈尔医疗中心/威尔康奈尔医学院